Aspergilosis invasiva
Dr. José Luis del Pozo Dr. José Ramón Yuste
Introducción
La relación entre Aspergillus y el huésped va desde la colonización hasta las infecciones potencialmente mortales, que afectan principalmente a los huéspedes inmunocomprometidos. Los avances en el cuidado de los pacientes oncohematológicos han aumentado la supervivencia a largo plazo de estos pacientes, y los nuevos fármacos inmunosupresores han llevado a ampliar el espectro de poblaciones en riesgo de esta infección, por lo que se espera que la incidencia de aspergilosis aumente en los próximos años.
Definiciones
- Aspergilosis invasiva (AI): Es la forma más grave, suele darse en pacientes gravemente inmunodeprimidos. Las esporas de Aspergillus germinan en macrófagos deficientes, y las hifas producen angioinvasión e invasión en el tejido. Como resultado, aparece trombosis vascular y necrosis pulmonar con el signo característico del "halo" en el TAC. Habitualmente, el antígeno de Aspergillus es positivo en el suero de los pacientes hematológicos.
- Aspergilosis diseminada: Se produce en el contexto de una infección diseminada desde el pulmón en pacientes gravemente inmunocomprometidos (principalmente sistema nervioso central, cutáneo, …), o como una infección de un solo órgano debida principalmente a la inoculación directa (sinusal, traqueobronquitis, y menos frecuentemente endocarditis, osteomielitis, endoftalmitis, peritonitis, ...) en pacientes con diferentes grados de inmunosupresión.
- Aspergilosis crónica necrotizante: En los pacientes inmunocomprometidos, los neutrófilos combaten las esporas de Aspergillus, unas pocas germinan y pueden producir hifas, pero la angioinvasión y la invasión en el tejido son bajas. La inflamación pulmonar es alta. Las características radiológicas incluyen marcados hallazgos pleiotrópicos. El antígeno sérico de Aspergillus suele ser negativo. La broncoscopia es necesaria para el diagnóstico microbiológico.
- Aspergilosis crónica fibrosante: Similar a la condición anterior pero con una severa destrucción fibrótica. La característica principal es una gran pérdida de la función pulmonar.
- Aspergiloma: Bolas fúngicas que pueden desarrollarse en cavidades pulmonares preexistentes sin que se produzca una invasión tisular o angiográfica.
¿Cuál es el tratamiento de la AI en pacientes hematológicos?
- Pauta recomendada: El VORICONAZOL (fármaco de primera elección en CUN) y el ISAVUCONAZOL (tratamiento alternativo si reacciones adversas, intolerancias o alergias a voriconazol, presencia de interacciones clínicamente importantes que dificulten el uso de voriconazol o pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min en sustitución de voriconazol iv) deben considerarse fármacos de elección para el tratamiento primario de la AI en pacientes hematológicos.
- Pautas alternativas: La ANFOTERICINA B LIPOSOMAL es una alternativa para el tratamiento primario o de rescate en pacientes intolerantes, con hepatitis o refractarios a voriconazol o isavuconazol. También para pacientes con sospecha o confirmación de resistencia a los triazoles, o cuando el uso de triazoles no es deseable debido a las interacciones farmacológicas. Las EQUINOCANDINAS y el POSACONAZOL son una alternativa como terapia de rescate cuando no se pueden utilizar otros azoles o anfotericina B liposomal.
¿Cuándo debemos utilizar la terapia combinada y cuáles son los mejores regímenes?
La terapia combinada antifúngica NO debe recomendarse de forma general para el tratamiento primario de la AI.
- Pauta recomendada: La combinación de VORICONAZOL con CASPOFUNGINA o ANIDULAFUNGINA sería el mejor régimen en pacientes hematológicos con probable AI diagnosticada por TC y Galactomanano positivo.
- Pautas alternativas: Para el tratamiento de rescate de la AI refractaria, puede considerarse la adición de otro agente a la terapia inicial en pacientes individuales.
¿Debemos controlar la respuesta al tratamiento? ¿Cómo?
La evaluación de la respuesta al tratamiento antifúngico debe basarse en una combinación de criterios clínicos, radiológicos y micológicos en una evaluación periódica adecuada.
Se recomienda realizar un TAC torácico de seguimiento para evaluar la respuesta radiológica de la aspergilosis invasora al tratamiento tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento.
La monitorización de los títulos de galactomanano en suero puede utilizarse en pacientes con neoplasias hematológicas y receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas para evaluar las respuestas terapéuticas de forma más temprana y predecir los resultados.
¿Cuándo debemos utilizar el tratamiento empírico antifúngico para la AI en pacientes hematológicos?
Debido a la escasa especificidad diagnóstica de la AI durante la presencia de fiebre persistente o recurrente a pesar de la terapia antibiótica de amplio espectro, el tratamiento antifúngico empírico NO debe administrarse en pacientes de alto riesgo que reciben profilaxis antifúngica o en pacientes de bajo riesgo.
- Pauta recomendada: Si está indicado, las opciones antifúngicas incluyen ANFOTERICINA B LIPOSOMAL, CASPOFUNGINA, o VORICONAZOL. Se recomienda un tratamiento antifúngico distinto de los utilizados en la profilaxis.
¿Cuál es el tratamiento de la AI en pacientes que reciben un trasplante de órgano sólido (TOS)?
Se recomienda iniciar un tratamiento antifúngico precoz en los pacientes sometidos a TOS con alta sospecha de AI.
El tratamiento antifúngico debe ser individualizado teniendo en cuenta el tipo de trasplante, la gravedad de la AI y el régimen inmunosupresor utilizado.
- Pauta recomendada: El tratamiento de primera línea para la AI en receptores es el VORICONAZOL.
- Pautas alternativas: Se recomienda ISAVUCONAZOL o ANFOTERICINA B LIPOSOMAL (L-AmB), aunque debe tenerse en cuenta la potencial nefrotoxicidad de la L-AmB (especialmente en los receptores de trasplantes de riñón).
La cantidad global de inmunosupresión debería reducirse como complemento de la terapia antifúngica, pero sin amenazar los resultados del injerto. Lo más probable es que el enfoque preferido se base en la reducción de las dosis de esteroides.
En los receptores de SOT con formas graves de AI (afectación del sistema nervioso central [SNC] o enfermedad diseminada), debe considerarse la posibilidad de iniciar el tratamiento con una terapia combinada de antifúngicos, al menos hasta que se alcancen concentraciones terapéuticas de voriconazol.
Las consideraciones especiales para los receptores de trasplantes de pulmón incluyen el tratamiento rápido tanto de la colonización por Aspergillus del tracto respiratorio inferior como de las formas nodulares o ulcerosas de traqueobronquitis por Aspergillus. Debe realizarse una broncoscopia y una TC de alta resolución para descartar la diseminación.
¿Qué fármacos antifúngicos se deben utilizar en caso de aspergilosis de brecha?
En los pacientes con AB se recomienda iniciar un tratamiento empírico con una clase alternativa de antifúngico con actividad frente a Aspergillus hasta que se establezca el diagnóstico y se pueda documentar una respuesta al tratamiento
¿Cuál es el tratamiento de la IPA en pacientes de la UCI?
- Pauta recomendada: VORICONAZOL es el agente de primera línea recomendado para los pacientes críticos con aspergilosis pulmonar invasiva IPA. Se recomienda la monitorización de los niveles séricos. ISAVUCONAZOL iv se recomienda en aquellos pacientes cuando el uso de voriconazol puede ser problemático (mayor riesgo de hepatotoxicidad, interacción farmacológica relevante, intolerancia o alergia a los azoles).
- Pautas alternativas: ANFOTERICINA B LIPOSOMAL es la alternativa. Las EQUINOCANDINAS pueden ser utilizadas como terapia de rescate preferentemente en terapia combinada.
NO recomendamos ANFOTERICINA B NEBULIZADA como terapia adyuvante en pacientes con API.
¿Cuál es el tratamiento del aspergiloma?
Los pacientes asintomáticos con aspergilomas únicos estables pueden mantenerse en observación.
Los aspergilomas únicos deben ser sometidos a resección quirúrgica si no hay contraindicaciones.
Si la cirugía no es factible, se recomienda el tratamiento antifúngico a largo plazo. La instilación de antifúngicos en la cavidad del aspergiloma podría considerarse en pacientes con hemoptisis recurrente.
Si existe un riesgo moderado de derrame quirúrgico del aspergiloma, la terapia antifúngica con triazoles o una equinocandina debe administrarse peri/postoperatoriamente.
¿Cuál es el tratamiento de la aspergilosis pulmonar crónica?
- Pauta recomendada: El VORICONAZOL es el agente de primera línea.
- Pautas alternativas: ISAVUCONAZOL se recomienda en aquellos pacientes cuando el uso de voriconazol puede ser problemático. El POSACONAZOL oral es un posible tratamiento alternativo. En los pacientes que fracasan en la terapia, que son intolerantes o que desarrollan resistencia a los triazoles, la terapia intravenosa con CASPOFUNGINA o ANFOTERICINA B LIPOSOMAL son alternativas a los triazoles.
La resección quirúrgica puede ser necesaria en pacientes con enfermedad localizada y hemoptisis intratable, pulmón destruido o resistencia a los azoles.
En pacientes sintomáticos o con enfermedad progresiva, se recomienda el tratamiento antifúngico oral durante un mínimo de 6 meses.
¿Cuándo y con qué frecuencia debemos utilizar la monitorización terapéutica de medicamentos (TDM) para los antifúngicos en la aspergilosis? ¿Qué niveles de antifúngicos se han relacionado con mejores resultados en la AI?
En general, se recomienda la TDM de los antifúngicos, especialmente cuando se produce incumplimiento, farmacocinética no lineal, absorción inadecuada, ventana terapéutica estrecha, sospecha de interacción farmacológica o toxicidad inesperada.
La primera muestra para la TDM debe obtenerse una vez alcanzado el estado estable (3-7 días dependiendo del antifúngico) y luego repetirse al menos una vez por semana una vez alcanzada la estabilidad de la dosis.
Se ha definido un rango terapéutico para tratar la AI entre 1 mg/L y 6 mg/L para el VORICONAZOL
Los niveles valle > 0,7 mg/L para la profilaxis y > 1,0-1,25 mg/L para el tratamiento pueden ser predictivos de la eficacia del POSACONAZOL.
Cuando la concentración valle no alcanza o supera el objetivo establecido, la dosis del fármaco debe ser aumentada o disminuida en consecuencia.
Actualmente NO se recomienda la TDM para el ISAVUCONAZOL
¿Cuál es el mejor tratamiento para las infecciones por Aspergillus causadas por aislados resistentes a los azoles?
El tratamiento de las infecciones por Aspergillus causadas por especies crípticas o resistentes debe seleccionarse por datos de susceptibilidad in vitro, lugar de la infección y características del paciente.
- Pauta recomendada: Los aislamientos resistentes a voriconazol (CIM >2 mg/l) se recomienda tratarlos con anfotericina B (AIII) o la combinación de voriconazol con una equinocandina.
En zonas con una tasa de resistencia a los azoles del 10%, debe evitarse la monoterapia con azoles en el tratamiento primario empírico de los casos graves de AI.
Profilaxis en pacientes con neoplasias hematológicas y trasplante de células madre hematopoyéticas
Se recomienda la profilaxis con un agente antifúngico para la prevención de la AI en pacientes con leucemia aguda y neutropenia prolongada y profunda; en receptores de TCMH alogénico durante la fase de neutropenia; y en aquellos con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de moderada a grave y/o inmunosupresión intensificada.
- Pauta recomendada: Para reducir la incidencia de la AI en los pacientes de alto riesgo se pueden utilizar varios fármacos antifúngicos, como POSACONAZOL, VORICONAZOL, CASPOFUNGINA, ANFOTERICINA B LIPOSOMAL en aerosol e intravenosa.
Profilaxis en el trasplante de órganos sólidos
Se recomienda la profilaxis con un agente antifúngico para la prevención de la AI sólo en pacientes de alto riesgo con trasplante de órgano sólido.
Pauta recomendada: Para reducir la incidencia de la AI en los pacientes de alto riesgo se pueden utilizar varios fármacos antifúngicos, como POSACONAZOL, VORICONAZOL, CASPOFUNGINA, ANFOTERICINA B LIPOSOMAL en aerosol e intravenosa.
¿Está indicada la profilaxis secundaria para prevenir la recaída de la AI?
La profilaxis secundaria dirigida a prevenir la recaída de una AI previa está recomendada en pacientes inmunodeprimidos, como el HSCT alogénico en la fase inicial y con EICH aguda o crónica extensa; con neutropenia grave y prolongada; o sometidos a terapia supresora de células T, y debe basarse en la respuesta al tratamiento antifúngico inicial.
¿Cuándo debemos sospechar una resistencia antifúngica en Aspergillus?
La resistencia de Aspergillus a los antifúngicos debe sospecharse en todos los casos de fracaso terapéutico y cuando se identifiquen especies crípticas como agentes causantes de aspergilosis invasiva. Sin embargo, recomendamos realizar pruebas de resistencia a los antifúngicos en todos los aislados procedentes de una infección invasiva con fines epidemiológicos y de resistencia a los antifúngicos.
Bibliografía:
- Garcia-Vidal C, Alastruey-Izquierdo A, Aguilar-Guisado M, Carratalà J, Castro C, Fernández-Ruiz M, Aguado JM, Fernández JM, Fortún J, Garnacho-Montero J, Gavaldà J, Gudiol C, Guinea J, Gómez-López A, Muñoz P, Pemán J, Rovira M, Ruiz-Camps I, Cuenca-Estrella M. Executive summary of clinical practice guideline for the management of invasive diseases caused by Aspergillus: 2018 Update by the GEMICOMED-SEIMC/REIPI. Enferm Infecc Microbiol Clin (Engl Ed). 2019 Oct;37(8):535-541. English, Spanish. doi: 10.1016/j.eimc.2018.03.018. Epub 2018 Jun 28. PMID: 29960829.