Staphylococcus aureus

José Leiva/Melania Iñigo

Producción de betalactamasas

Las betalactamasas son enzimas bacterianas capaces de hidrolizar el anillo betalactámico de las penicilinas, cefalosporinas y otros betalactámicos. En el caso de los estafilococos la betalactamasa producida tiene actividad penicilinasa (betalactamasa clase A, clasificación de Ambler) hidrolizando exclusivamente las penicilinas; excepto las penicilinas semisintéticas como la oxacilina, cloxacilina, meticilina y nafcilina.

Las penicilinasas estafilocócicas son, generalmente, inducibles. Se excretan extracelularmente. Los genes que las codifican están localizados en plásmidos que se pueden transferir de bacteria a bacteria junto a otros genes de resistencia.

Estas cepas son sensibles a penicilinas semisintéticas resistentes penicilinasas como la oxacilina, cloxacilina, meticilina y nafcilina, a la combinación de betalactámico con inhibidor de betalactamasa, a las cefalosporinas y a los carbapenems.

Resistencia a meticilina

La resistencia a meticilina se debe a la síntesis de una nueva PBP (penicillin-binding-proteins) (PBP2a o PBP2’) de 78 kDa con actividad transpeptidasa y con baja afinidad por la meticilina y por el resto de antibióticos betalactámicos.

La PBP2a está codificada en el gen cromosómico mecA y confiere resistencia a todos los antibióticos betalactámicos (penicilinas y cefalosporinas) incluyendo las penicilinas resistentes a penicilinasas (meticilina, oxacilina, cloxacilina), la combinación de betalactámicos con inhibidores de betalactamasas, cefepima y carbapenems (imipenem, meropenem y ertapenem) a Staphylococcus aureus y a los estafilococos coagulasa negativos. A menudo, estos microorganismos son también resistentes a otros grupos de antibióticos como aminoglucósidos, quinolonas, clindamicina y macrólidos.

En 2011 se describió por primera vez un análogo de mecA, inicialmente denominado mecALGA251 y en la actualidad mecC, asociado a una nueva estructura de SCCmec (tipo xi) en aislados procedentes de humanos y de ganado bovino en Dinamarca y Reino Unido.

Fármacos como vancomicina, teicoplanina, daptomicina o linezolid pueden ser utilizados en el tratamiento de la infección por S. aureus resistente a meticilina.

S. aureus con sensibilidad disminuida a glucopéptidos

A pesar de que S. aureus mantiene una elevada sensibilidad a los glicopéptidos, se han descrito cepas con susceptibilidad disminuida tanto a teicoplanina como a vancomicina. Se define como VISA (vancomycin intermediate S. aureus) a aquella cepa de S. aureus con CMI a vancomicina de 4-8 mg/L.

Asimismo, se considera que una cepa es resistente a vancomicina si la CMI es ≥ 16 mg/L. Las cepas VISA pueden presentar sensibilidad disminuida a teicoplanina (8-16 mg/L) o resistencia a teicoplanina (≥ 32 mg/L), por lo que se suele utilizar el término GISA (glycopeptide intermediate S. aureus).

A pesar de que no existe consenso para definir a una cepa de S. aureus como heterorresistente (hVISA o heterogeneous vancomycin intermediate S. aureus) se acepta que una cepa de hVISA es aquella frente a la cual la CMI de vancomicina está en el rango de sensibilidad (CMI ≤ 2 mg/L) pero existe una proporción de células en la que la CMI de vancomicina es superior y se encuentra en el rango de intermedio (CMI: 4-8 mg/L).

La resistencia se debe a alteraciones en la estructura del peptidoglicano que conduce a un engrosamiento de la pared celular. Este fenómeno conlleva un secuestro del glicopéptido, impidiendo su unión a los restos D-alanina-D-alanina. En este tipo de cepas se ha descrito, además, un aumento en la expresión de la PBP2 y/o PBP2a.

Se han descrito fallos terapéuticos a vancomicina en bacteriemias producidas por cepas de S. aureus con CMI a vancomicina > 1 mg/L.

Resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas B (MLSB) en S. aureus

Los mecanismos de resistencia a los antimicrobianos del grupo MLSB (macrólidos, lincosamidas y estreptograminas B) pueden resumirse en:

  1. Modificación de la diana (ARNr 23S) por la acción de metilasas codificadas principalmente por genes erm (erythromycin ribosome methylase) (ermA, ermB, ermC, Eric, entre otros). Es el mecanismo más frecuente y confiere un fenotipo de resistencia denominado MLSB (resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B). Este fenotipo de resistencia puede ser constitutivo (cMLSB) o inducible (iMLSB). En el primer caso se produce resistencia cruzada de alto nivel a todos los antimicrobianos del grupo MLSB, mientras que en el fenotipo inducible se presenta como resistente a macrólidos, pero sensible a lincosamidas y estreptograminas del grupo B en ausencia de un inductor. En las cepas con fenotipo iMLSB la eritromicina induce la expresión del mecanismo de resistencia.
  2. En ambos fenotipos las consideraciones terapéuticas deben ser las mismas; resistencia a los antimicrobianos del grupo MLSB. Al modificar la diana se obtiene resistencia cruzada a los 3 grupos de antibióticos.
  3. Expulsión activa del antimicrobiano mediante bombas de expulsión codificadas por genes de codificación plasmídica del tipo msrA. Son sistemas complejos con especificidad para la expulsión de macrólidos de 15 y 16 átomos y estreptograminas del grupo B (fenotipo MSB). Clindamicina no es un sustrato de estos sistemas por lo que conserva su actividad antibacteriana.
  4. Inactivación del antimicrobiano (genes del tipo Inu).
  5. Modificación de la diana por mutación del ARNr 23S y/o proteínas ribosómicas.

Otros grupos antibióticos

La resistencia a daptomicina es anecdótica, estando asociada a cambios en 3 proteínas (LiaF, GdpD y Cls) y con mutaciones en sistemas de regulación que controlan la envoltura celular.

La resistencia a fluoroquinolonas es relativamente frecuente, y se debe principalmente a mutaciones en las proteínas GrlA y GyrA.

La resistencia a linezolid es muy rara y se debe principalmente a mutaciones en el ARN 23S.

Bibliografia

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