Pseudomonas aeruginosa

Melania Iñigo/José Leiva

Pseudomonas aeruginosa presenta resistencia natural a penicilinas, cefalosporinas de 1ª, 2ª y la mayor parte de 3ª generación (a excepción de ceftazidima), tetraciclinas, cotrimoxazol, rifampicina, macrólidos, nitrofurantoína y ácido nalidíxico. Esto es debido a la baja permeabilidad de la membrana externa, a la presencia de varios sistemas de expulsión activa y a la producción de enzimas inactivantes, como varios tipos de betalactamasas.

El mayor problema relacionado con P. aeruginosa es la resistencia a carbapenems y el aislamiento de cepas multirresistentes (resistencia a 3 ó más grupos antibióticos) por la dificultad terapéutica que supone y por su rápida propagación. La resistencia a carbapenems se relaciona con la pérdida de la porina OprD por la que penetran en el interior de la bacteria, asociada a la producción de AmpC o a la hiperexpresión de la bomba de expulsión activa MexAB-OprM. La resistencia a carbapenems también puede ser debida a la producción de carbapenemasas, que se describieron por primera vez al final de la década de los 80s.

Se ha descrito la producción de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), que confieren resistencia de alto nivel a penicilinas, cefalosporinas y aztreonam. La mayoría son de la clase A seguidos de la clase D (tipo OXA), que fueron las primeras identificadas en aislamientos de P. aeruginosa.

Alteración de la permeabilidad y bombas de expulsión activa
La resistencia adquirida a carbapenems en Pseudomonas spp puede estar mediada por alteración de la permeabilidad de la membrana externa por inactivación de la porina OprD, por expresión de bombas de expulsión activa (como los complejos MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexXY-OprM o Mex EF-OprN) y/o la producción o hiperproducción de enzimas inactivantes.

La pérdida de la expresión de la porina OprD es la que presenta mayor prevalencia. La porina OprD es un canal específico para aminoácidos y además es utilizado por los carbapenems para atravesar la membrana externa. La reducción de la expresión o inactivación de la porina OprD confiere resistencia a imipenem y sensibilidad disminuida a meropenem. Es necesaria la pérdida de porina junto con la sobreexpresión del sistema de expulsión activa MexAB-OprM para ocasionar resistencia franca a meropenem. A pesar de que la pérdida de la porina afecta fundamentalmente a imipenem, se aconseja no utilizar meropenem por la posibilidad de que se produzca una mutación que afecte MexAB-OprM y afecte a ambos carbapenems.

Las bombas de expulsión activa como los complejos MexAB-OprM, MexCD-OprJ o MexWY-OprM afectan principalmente a meropenem, y el MexEF-OprN, que afecta a ambos, imipenem y meropenem. MexEF-OprN expulsa también quinolonas y MexXY-OprM aminoglucósidos.

Hiperproducción de la betalactamasa cromosómica de tipo AmpC
Las betalactamasas cromosómicas de tipo AmpC generalmente se expresan a niveles bajos (estado inducible) e incrementan su síntesis en presencia de determinados antibióticos betalactámicos (fenómeno de inducción).

La expresión permanente de niveles elevados de enzima (estado desreprimido), se produce por mutaciones en los genes reguladores (ampR, ampD, dacB). Estos mutantes pueden seleccionarse durante el tratamiento con determinados antibióticos betalactámicos.

Recientemente se ha observado que las variaciones estructurales de AmpC pueden favorecer la hidrólisis de los carbapenems. Estas enzimas tienen poca actividad carbapenemasa, siendo mayor frente a imipenem que a meropenem. Su asociación con una permeabilidad alterada o la presencia de bombas de expulsión activa confiere un mayor nivel de resistencia a carbapenems.

Producción de carbapenemasas
Las carbapenemasas pueden clasificarse en 3 grupos moleculares: carbapenemasas de clase A como las GES, carbapenemasas de clase B o metalo-betalactamasas (MBL), como VIM, IMP o NDM, y oxacilinasas como OXA-50, siendo las segundas las de mayor relevancia clínica por el amplio espectro de resistencia.

Las MBL son las más frecuentemente producidas en el género Pseudomonas. Requieren de iones zinc en su centro activo para poder ejercer su actividad hidrolítica. Debemos sospechar la presencia de una MBL cuando la cepa sea sensible a aztreonam y resistente o con susceptibilidad disminuida a ceftazidima. Una vez confirmada, parece prudente considerar como resistente a todos los betalactámicos. Respecto a la utilidad del aztreonam en caso de observarse sensible en el antibiograma, no hay datos que aconsejen su uso en monoterapia.

Entre los betalactámicos activos para el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa resistente a carbapenems se incluye ceftolozano-tazobactam (excepto en cepas productoras de carbapenemasas), ceftazidima/avibactam e imipenem/relebactam (excepto en cepas productoras de MBL), y aztreonam/avibactam y cefiderocol.
Entre otros activos activos frente a P. aeruginosa resistente a carbapenems se encuentran fosfomicina y amikacina. Se podría valorar el uso de colistina en caso de cepas multirresistentes.

Por la elevada coexistencia de mecanismos de resistencia, el tratamiento de estas infecciones puede requerir el uso de combinación de antibióticos, y debe basarse en los resultados de las pruebas de sensibilidad antimicrobiana.

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